Le popolazioni antiche che abitarono Issime furono i Salassi, poi i Romani, poi i Walser. Secondo alcuni documenti antichi, il nome di Issime sarebbe stato anticamente “Eis-Menck”, che sarebbe poi diventata la “Axima” dei Romani.
Durante il Medioevo Issime fu, come buona parte della Valle del Lys, territorio dei Signori di Vallaise, i quali già nel 1227 offrirono ai loro sudditi uno statuto contenente franchigie e privilegi, che vennero ribaditi nei secoli successivi: nel 1347, per esempio, Amedeo di Vallaise concesse agli abitanti delle terre situate sopra Guillemore determinate libertà che evidenziano non solo l’appartenenza di queste terre ai Vallaise, ma anche il loro impegno nel difenderle dagli attacchi dei Signori di Challant, che tanto desideravano il possesso di questi territori. Lo statuto rimase in vigore fino al 1773. L’importanza di Issime inoltre è strettamente legata al suo ruolo di capoluogo del mandamento dei Vallaise e sede del tribunale, ruolo affidatole già a partire dal XIII° secolo: risiedevano qui infatti il giudice avvocato e il castellano notaio.
Il tribunale operò per alcuni secoli e cessò la sua attività nel 1770. Tre anni dopo fu istituito a Donnas, comune della valle centrale, il Dipartimento di Assise del Ducato di Aosta, comprendente Hòne, Vert, e tutta la Valle del Lys.
Verso la metà del 1700 Issime ebbe anche una propria scuola, realizzata grazie a lasciti della signora Jacquéme Linty, che offrì un podere destinato a ospitarla, e del reverendo Padre Jean Christille, autore di un lascito di ben 5000 franchi. La scuola avrebbe dovuto durare dieci mesi e insegnare la lettura, la scrittura e i rudimenti della lingua latina. Vennero istituiti anche dei laboratori manuali per le future mogli e madri. L’insegnamento, affidato prima ad un prete, passò poi nelle mani di un laico.